哪些患者需要三联口服抗栓药物治疗？

Bernard J Gersh：大家好，我是来自梅奥诊所的Bernard Gersh。今天和我一起讨论的是我的同事兼朋友，梅奥诊所的教授Rob McBane。Rob在血栓形成的许多方面，无论是在病因、基础科学还是临床角度都是世界级专家。

我们要谈的是一个极具争议性的话题——三联口服抗栓治疗。这里专指阿司匹林、氯吡格雷和华法林的联合，我们也将谈到新型口服抗凝剂（NOAC）。首先，我们要谈一下哪些患者需要三联抗栓治疗？

Robert D McBane：首先，我们应该强调这个问题的重要性。大家可能认为三联口服抗栓治疗不是一个很常见的情况，但事实上这是非常常见的。在美国大概有400-600万房颤患者和1600万冠心病患者。每年我们做100多万例导管介入术，其中约70%为药物洗脱支架（DES）。

Dr Gersh：是不是几乎所有上述患者都有心房纤颤，或其他双重抗血小板治疗的适应症呢？

Dr McBane：是的。他们接受了冠脉支架，这是双重抗血小板治疗的指征，但他们可能也有房颤；或者可能已经有静脉血栓事件，这样的话我们至少要考虑抗凝治疗。这样的患者非常多，我算了一下有250,000人。

Dr Gersh：您提到冠脉支架，但那些只有急性冠脉综合征而没有接受药物洗脱支架，但因为房颤而服用华法林的患者呢？这是不是双重抗血小板治疗的指征？

Dr McBane：这是另一个适应症。250,000这个数字可能是低估的。世界范围内许多患者至少在理论上存在三联疗法的适应症，所以这是一个大问题，心脏病专家需要知道这些。

三联治疗与出血风险

Dr Gersh：这是一个大问题，而且出血风险很大。您能告诉我们一个风险大小的概念吗？三联治疗一年出血几率多大？

Dr McBane：丹麦等国家的一些大型队列研究已经对成千上万的患者进行了研究[1-2]。事实上，大量的数据评估了这一问题。总的来说，三联治疗导致大出血（无论如何定义大出血）的风险每年为10%-15%。与双重抗血小板治疗相比，三联治疗的大出血风险加倍，是单用阿司匹林、氯吡格雷或华法林大出血风险的3倍。简单地说，三联治疗的出血风险是双抗的2倍，是单抗的3倍。

Dr Gersh：这是一个需要记住的非常重要的规律，也是非常一个发人深省的数字。无论从哪个角度看，这些都是高风险患者，使用三联抗栓治疗有潜在的获益，但也有很大的风险。

Dr McBane：作为心血管医生，我们会尽我们所能来预防血栓，但必须记住，大出血可以是危及生命的事件。这是难题所在。

Dr Gersh：这似乎是一个悖论。对接受DES并发生过急性缺血事件（急性冠脉综合征）的患者，我们倾向于把重点放在预防缺血性事件复发上，而不会过多关注出血风险。

几年前Devereaux在加拿大进行了一项很好的研究，并发表在《BMJ》上[3]。Devereaux对医生和房颤患者进行了调查，询问最困扰他们的问题是什么。患者非常担心卒中，医生则非常担心出血，正是一个几乎相反的态度。对于急性冠脉综合征和药物洗脱支架，困扰我们的是晚期支架血栓形成。我们主要关注的是缺血事件，而对出血事件关注较少。

Dr McBane：你如何看待新一代支架？您认为这些新设备怎么样？支架内血栓形成风险如何？这些都是关键问题。

Dr Gersh：来自瑞士的Stephan Windecker等刚刚在《BMJ》发表了一项网络荟萃分析[4]。纳入了多个研究，共包括100,000多例患者。结果显示，第三代支架的支架内血栓形成发生率更低，事件发生率也较低。这是一项非常重要的荟萃分析。这对未来几年我们的双重和三重抗栓治疗的影响将是令人兴奋的。

WOEST试验：告别阿司匹林？

Dr Gersh：鉴于高出血风险，一些小型试验已经开始寻找替代方法。其中一项是WOEST试验[5]。能谈谈这项研究和你的想法吗？

Dr McBane：WOEST试验是很吸引人的，纳入约570例高风险患者，接受冠脉介入治疗，然后随机分配到三联治疗组或华法林+氯吡格雷双联治疗组。

你可能会猜到双联治疗的出血率会低于三联治疗，但最吸引人的是前者缺血事件没有更差，即双联治疗的患者缺血事件的发生率低于三联治疗，这与我们所认为的不符，但却令人兴奋。

Dr Gersh：这是一项假说生成研究。问题是，与指南相反，WOEST研究表明我们可以通过华法林和氯吡格雷治疗而摆脱三联抗栓治疗，但我们准备好在实践中这么做了吗？我们有这样的数据吗？正在进行的临床试验关注了这一点，使用了同类药物替卡格雷（Brilinta）。这个问题在不断变化。

然而，如果现在你有一个高危患者，你很担心，或者你的患者已经开始三联治疗，你怎么做？

Dr McBane：当然在这种情况下有理由考虑双重治疗。我做决策过程的一部分就是评估房颤风险，如果患者CHADS2评分或CHA2DS2-VASc评分较低，我可能考虑应用华法林或双联抗血小板治疗。如果患者CHADS2评分为1，并需要治疗，我可能会考虑停止抗凝一段时间。

我们的患者中许多CHADS2评分不是1分，或可能CHA2DS2-VASc评分较高，问题是这种情况下应该怎么做。

Dr Gersh：这些患者的CHA2DS2-VASc评分都不会是1，他们有冠心病以及其他危险因素。问题是WOEST研究虽然有趣，但是还不够，所有这种情况暂时证据不足。

阿司匹林在房颤治疗中的地位如何？

Dr Gersh：在我们谈新型口服抗凝血剂之前，我可以直接问您个问题吗？曾有人说，服用华法林患者发生出血的主要原因是用了阿司匹林，现在我们也有来自英国NICE指南的新数据，认为与冠心病不同，阿司匹林对房颤患者没有作用。您同意这一观点吗？

Dr McBane：关于阿司匹林的问题是不断变化的。几年前我们还会坚定地支持阿司匹林，但现在它似乎站不稳了。

Dr Gersh：我们只讨论房颤。

Dr McBane：如果只有房颤，而没有急性冠脉综合征或药物洗脱支架，阿哌沙班是一个很好的选择。例如，如果患者CHADS2评分或CHA2DS2-VASc评分较低，不确定是否使应该用华法林或阿司匹林，阿哌沙班是规则的改变者，它的优越性已经被AVERROES研究证明[6]，该药出血率非常低，与阿司匹林相当。CHADS2评分低的患者可能是这种新药最好的适用人群。你同意吗？

Dr Gersh：我是有利益冲突的，我一直在参与ARISTOTLE研究[7]。WOEST研究中华法林+氯吡格雷的用法是有前途的，但尚未经证实；它在临床上或许可以用于已经发生出血事件的患者，但我们需要更多的数据。

此外，双重抗血小板治疗的持续时间仍有待确定，三联治疗的时间也是如此。许多试验正在进行中。期望双重抗血小板治疗的时间越来越短，从而，三联治疗的时间也会减少。

NOAC与三联治疗

Dr Gersh：现在我们来谈NOAC——阿哌沙班、利伐沙班和达比加群。NOAC能否用于三连治疗？这方面还没有相关的研究。但这将是一个很好的试验——在双重抗血小板治疗（或氯吡格雷）加NOAC是否优于加华法林呢？

Dr McBane：目前还没有这样的研究。但是有包括APPRAISE-2[8]试验在内的假说形成研究。APPRAISE-2试验将高危冠心病患者随机分为阿哌沙班+双抗组或单纯双抗组。对缺血事件预后来说，APPRAISE-2是一项阴性研究。

Dr Gersh：是的，这一试验不得不提前终止。

Dr McBane：但是，如果看大出血发生率，阿哌沙班组发生率约有2%-2.5%。

Dr Gersh：但缺血性事件的发生率是高的。

Dr McBane：是的，这一点非常重要。然而，如果你关心的是出血，至少APPRAISE-2试验表明，如果推及房颤患者（这需要做一个研究，正如你所指出的），我们希望出血率很低。APPRAISE-2试验最精彩的部分是，阿哌沙班组剂量为5mg，一天2次。

Dr Gersh：APPRAISE试验对于控制复发性缺血事件是失败的。

Dr McBane： 与安慰剂相比，阿哌沙班没有改善预后（两组均有双重抗血小板治疗）。因此从缺血的立场上，这是一个阴性的试验，但从出血的立场是令人鼓舞的[注：在APPRAISE-2试验中，阿哌沙班组TIMI主要出血比安慰剂组显著增加]。

Dr Gersh：所以你认为房颤也许是一个我们可以尝试的领域？

Dr McBane：当然。

Dr Gersh：ATLAS试验[9]是一项关于利伐沙班的试验，房颤患者发生了多少缺血事件？

Dr McBane：是一个较低的数字。ATLAS试验也非常有趣。ATLAS试验与APPRAISE-2试验之间的差别是，ATLAS中利伐沙班的剂量不足以单独用于房颤患者。该试验用了一个小剂量——2.5mg和5mg。但是，对于已经使用抗血小板治疗的患者，也许2.5-5mg是合理的。

预测未来的抗凝治疗

Dr Gersh：这仍然是一个及其艰难的领域。对于三联治疗，NOAC相关的试验将非常有趣。在未来的两年时间内，对与急性冠脉综合征接受药物洗脱支架的患者和房颤的患者将会发生什么？

Dr McBane：我的预测是抗凝剂+抗血小板剂的双重治疗将是未来的模式。抗凝剂是华法林还是NOAC则还很难说，但我很担心它的出血风险。抗血小板聚集药将是氯吡格雷，或者至少是噻吩并吡啶类的药物。

Dr Gersh：再见了阿司匹林。接受新一代支架患者的抗血小板治疗时间可能会缩短吗？

Dr McBane：6个月。有人说甚至更少，但还要看证据。

Dr Gersh：这一领域需要对新型抗凝剂进行更多的研究。