关于生物制剂的研究不断取得新的进展，特别是对于一种全新的潜在降脂药——PCSK9抑制剂。美国预防心脏病学会（ASPC）主席Stephen L. Kopecky博士（梅奥诊所）说，PCSK抑制剂已经有10年的研究历史，其成果是令人兴奋的。克里兰夫诊所的心血管医学部主任Steven E. Nissen博士指出，PCSK抑制剂在降低LDL-C方面比最高剂量的高效他汀效果更好。

但是我们了解这类新的药物吗？

1.PCSK9抑制剂作用机制：通过抑制PCSK9酶起降LDL-C作用

2003年研究者在一个杂合子家族性高胆固醇血症患者中发现了最小受体功能和正常LDL受体结构。Evan A. Stein博士（辛辛那提大学代谢和动脉粥样硬化研究中心主任）指出，PCSK增加时，LDL受体停止转运。

随着研究的向前推进，对天然的低LDL和低家族性心血管疾病风险者的LDL受体和PCSK9进行了研究，并将研究结果与高LDL者进行了比较，发现PCSK9与血液中LDL和LDL受体相关，但不损害受体。也就是说，受体的结构是正常的，但其功能下降。

最终，研究者假设PCSK9生成过多与遗传因素变化引起的高胆固醇水平和早发心血管疾病相关。PCSK9表达下降可使LDL受体活性增高、LDL-C降低和心血管疾病风险下降。

Stein说，在短短的几年，我们已经发现一种新的蛋白质，此前我们不知道它在胆固醇代谢中的作用，现在已知它起到关键的作用。

知识链接：

PCSK9是一种分泌型丝氨酸蛋白酶，其可导致肝细胞表面LDL受体（LDL-R）减少，进而使肝细胞对LDL-C颗粒清除能力下降。家系研究表明，PCSK9基因增益突变可导致LDL-C大幅度升高和冠心病性死亡；而PCSK9基因无效突变则使LDL-C降低28%，15年内心血管事件死亡和心肌梗死的危险降低88%。显然，抑制PCSK9是降低LDL-C治疗的合理靶点。抗PCSK9药物已经成为降脂治疗研究的热点。

2.PCSK9抑制剂安全性：可最大限度地减少不良事件

Sergio Fazio博士（范德堡大学医学中心心血管疾病预防部主任）指出，安全性是我们对PCSK9抑制剂持非常乐观的态度的主要原因之一。PCSK9抑制剂可进行皮下注射或者静脉注射。一些临床试验的数据显示，其主要的不良反应为注射部位刺激感、轻微疼痛和肌酐激酶升高。但在ODYSSEY MONO研究中，PCSK9抑制剂alirocumab注射部位反应的发生率极低，这可能与使用一次性注射器相关。

Fazio说，虽然最终可能发现某些意料之外的不良反应，但目前的短期临床试验没有发现明显的症状或不良事件。

3.PCSK9抑制剂最新进展：多个药物正在进行或者已经完成3期试验

在3月份的美国心脏病学会科学年会上公布了多项PCSK9抑制剂的3期临床试验。第一个药物是alirocumab，进行了ODYSSEY MONO研究；还有evolocumab，进行了GAUSS-2、LAPLACE-2、MENDEL-2、RUTHERFORD-2和DESCARTES研究。Eli M. Roth说，ODYSSEY MONO研究是alirocumab的14个3期临床试验中的第一个发布结果的研究，还有9项研究预计将在2014年底发布。

ODYSSEY OUTCOMES试验纳入18,000例新近发生急性冠脉综合征（ACS）的患者，旨在评价alirocumab对心血管事件的影响。同样，安进公司（Amgen）也对evolocumab进行了3期临床试验——FOURIER试验，将纳入接近22,500例心血管疾病患者。辉瑞（Pfizer）在去年秋天启动了bococizumab的3期临床试验，并在去年的ACC年会上报告了2b期临床试验的阳性结果。

Fazio表示，如果这类治疗药物获得FDA批准并上市，它将改变我们管理心血管疾病风险的方式。

4.PCSK9抑制剂作用持久：疗效不是短暂的

临床试验证明PCSK9抑制剂的治疗效果是可以持续的。Nissen指出，其治疗效果是持久的，在一个案例中，PCSK9抑制剂可以每月用药一次。Peter Libby博士（布莱根妇女医院心血管医学部主任）说，患者喜欢使用这类药物，因为它不需要口服，不用担心漏过一个剂量；我认为这是有利的一面，我们将会看到更多的生物注射制剂。